Modül 10 – Hava kirliliği genomiği

1. GİRİŞ

Hava kirliliğine maruz kalmanın dünya çapında her yıl yaklaşık yedi milyon erken ölüme ve maluliyete göre ayarlanmış yaşam yılı kaybının %3’ünden fazlasına katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir. Hava kirliliğinin sağlık üzerinde çok sayıda zararlı etkisi vardır ve kardiyovasküler hastalıkların, metabolik bozuklukların ve astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) dahil olmak üzere bir dizi akciğer patolojisinin gelişimine ve morbiditesine katkıda bulunmaktadır. Ortaya çıkan veriler, hava kirliliğine maruz kalmanın epigenetik işaret olan DNA metilasyonunu (DNAm) modüle ettiğini ve bu değişikliklerin de inflamasyon, hastalık gelişimi ve şiddetlenme riskini etkileyebileceğini göstermektedir.

Çevresel faktörler, epigenom ve hava kirleticisine maruz kalmanın etkileri arasındaki karmaşık ilişkinin anlaşılması, yeni nesil risk değerlendirmesini yönlendirecek dönüştürücü duyarlılık ve etki biyobelirteçlerinin tanımlanmasına yol açma potansiyeline sahiptir. Umut verici olmakla birlikte, ilerlemek için kritik soruların ele alınması ve zorlukların üstesinden gelinebilmesi gerekecektir.

2. İÇERİK (BULGULAR)

Tek nükleotid polimorfizmleri (TNP’ler), epigenetik modifikasyonlar (genlerin metilasyonu), gen ifadesi (transkriptom) ve mikroRNA düzenlemesi gibi çeşitli biyolojik mekanizmaların incelenmesi, hava kirleticilerin akciğerlere nasıl zarar verdiğini daha iyi anlamamızı sağlayabilir (Şekil 10.1). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GÇİÇ) belirli TNP’leri solunum koşullarıyla ilişkilendirirken, hava kirliliğine maruz kalma DNA metilasyonunu, gen ifadesini ve mikroRNA (gen ifadesini düzenleyen kısa kodlamayan RNA) aktivitesini değiştirmektedir. Hücre ve hayvan modelleri kullanılarak yapılan araştırmalar, partikül madde ve ozon gibi kirleticilere bağlı olarak farklı gen ifadesi değişiklikleri olduğunu göstermektedir. Özellikle kronik akciğer hastalığı olanlarda veya bu riski taşıyanlarda akciğer hasarını azaltmak için, stratejiler hem kirlilik kontrolünü hem de koruyucu müdahaleleri ele almak durumundadır. Genomik araştırmalar, kirliliğe bağlı akciğer hasarı için tedavi geliştirilmesine yardımcı olabilmektedir.

Şekil 10.1 Hava kirleticilerine maruz kalmanın solunum üzerindeki etkilerini incelemek için ‘omik’ yaklaşımlar (kaynak: Holloway vd., 2012)

Kapsamlı araştırmalar, farklı hava kirliliği türlerinin (örn. partiküller, ozon ve nitrojen dioksit) farklı biyolojik tepkileri tetiklediğini göstermiştir. Örneğin, partikül maddenin (PM) akciğer ve solunum hücrelerine zarar verdiği, enflamasyonu tetiklediği ve reaktif oksijen türleri (ROS) üreterek oksidatif strese ve sitokin salınımına yol açtığı kanıtlanmıştır. DNA metilasyon profili oluşturma ve histon modifikasyon analizi gibi dizileme tabanlı yaklaşımlar, PM maruziyetinin neden olduğu epigenetik değişiklikleri çözmede büyük umut vadetmektedir.

Hava kirliliğine maruz kalmaya karşı bireysel tepkiler, genetik ve epigenetik farklılıkların önemli bir rol oynadığı dışsal (örn. beslenme, daha önce maruz kalma, iklim, önceden var olan hastalık) ve içsel (örn. yaş, cinsiyet) faktörlere bağlı olarak değişmektedir. İnbred hayvan türlerinde yapılan çalışmalar, kirletici tepkileri üzerindeki genetik etkileri vurgulamaktadır. İnsanlarda değişkenliğin genetik belirleyicilerinin tanımlanması, akciğer hastalığı mekanizmalarının anlaşılması, risk altındaki popülasyonların tanınması ve hedeflenen önleme stratejilerinin geliştirilmesi ve aynı zamanda popülasyon duyarlılığına dayalı güvenli maruz kalma seviyeleri konusunda halk sağlığı politikalarının bilgilendirilmesi için gereklidir.

2.1. Hava kirleticilerine maruz kalmaya biyolojik yanıt

Hastalık genetiği çalışmalarına yönelik iki ana yaklaşım vardır:

Aday gen yaklaşımı – Bir özellikteki genetik varyasyonun büyük ölçüde gelişimi etkilediği bilinen belirli genlerdeki fonksiyonel mutasyonlardan kaynaklandığını varsaymaktadır. Gen-hastalık araştırmalarında, genetik ilişkilendirme çalışmalarında ve ilaç hedeflerinin belirlenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Aday gen yaklaşımı, karmaşık özelliklerin incelenmesi ve genlerin doğrudan keşfedilmesi için güçlü ve uygun maliyetli bir yöntemdir. Bununla birlikte, bu yöntemin etkinliği, birçok özellik için eksik kalan mevcut biyolojik bilgiye dayanması nedeniyle sınırlı kalmaktadır. Çok sayıda aday gen belirlenmesine rağmen, bu bilgi darboğazının üstesinden gelmek ve genetik araştırmaları ilerletmek için yeni stratejilere ihtiyaç duyulmaktadır.
Hipotezden bağımsız yaklaşımlar – Son yıllarda, karmaşık hastalıkların genetik temelinin araştırılması, dizi tabanlı TNP genotipleme teknolojilerindeki teknolojik gelişmeler ve insan genomundaki milyonlarca TNP varyantının karakterizasyonuyla devrim yaratmıştır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GÇİÇ) artık vaka-kontrol ve popülasyon temelli örneklerde genetik faktörlerin hipotezden bağımsız analizine olanak sağlamaktadır. GÇİÇ, yaygın hastalıklar ve fizyolojik özellikler de dahil olmak üzere çok sayıda fenotip için istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler tespit etmiş ve bu koşulların altında yatan biyolojik süreçler hakkında değerli bilgiler sağlamıştır . Genom çapında tarama genellikle araştırılan özelliklerin belirli işlevsel özelliklerinin önemine ilişkin herhangi bir ön varsayım olmaksızın ilerler, ancak bunun temel dezavantajı pahalı ve kaynak yoğun olmasıdır.

Öğrenin: Dizi tabanlı TNP genotiplemesi nasıl yapılır (video)

Öğrenin: Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (video)

Tablo 10.1, hava kirliliğine maruz kalmaya verilen yanıtların genetik belirleyicilerini araştıran temel bulguları özetlemektedir. Genetik varyasyonların ozon, PM ve sülfür dioksit gibi kirleticilere karşı duyarlılığı nasıl etkilediğinin yanı sıra oksidatif stres, inflamasyon ve akciğer fonksiyonu üzerindeki etkilerini de vurgulamaktadır. Bu genetik faktörlerin anlaşılması, risk altındaki nüfusun belirlenmesine yardımcı olabilmekte ve önleyici stratejiler ve kişiselleştirilmiş müdahaleler konusunda gelecekteki araştırmalara rehberlik edebilmektedir.

Tablo 10.1 Hava Kirliliğine Yanıtın Genetik Belirleyicileri: Aday Gen ve GÇİÇ Çalışmalarından Elde Edilen Temel Bulgular

Çalışma türü	Temel bulgular	Çıkarımlar	Kaynak
Ozon maruziyet çalışması	Duyarlı genotipler ozon maruziyeti altında aşırı DNA hasarı ve daha yüksek oksidatif stres göstermiştir	Genetik olarak duyarlı bireylerde hedefe yönelik önleme ihtiyacını vurgular. Yüksek riskli bireyleri tanımlamak için potansiyel biyobelirteçler önerir	Bergamaschi ve diğerleri, 2001
PM ve alerjik yanıt	Düşük antioksidan genotipleri, pasif içicilikle daha da kötüleşen nazal IgE ve histamin yanıtlarını artırmıştır	Kirli ortamlarda daha güçlü alerjik reaksiyonlara genetik yatkınlık göstermiştir	Gilliland ve diğerleri, 2004
İnflamatuvar yanıt ve TNF polimorfizmleri	TNF-308G genotipi ozon maruziyeti ile daha fazla FEV₁düşüşü ile bağlantılı	Kirliliğe duyarlılıkta enflamasyonla ilişkili genetik faktörleri tanımlar	Yang ve diğerleri, 2005
Kontrollü maruziyet yaklaşımı / Radyasyon GÇİÇ	277 lenfoblastoid hücre hattı kullanılarak yapılan bir çalışmada, radyasyon duyarlılığını etkileyen 14 lokusta 50 TNP tanımlanmış ve siRNA knockdown’ları ile doğrulanmıştır	Maruz kalma seviyelerinin ve koşullarının hassas kontrolünü sağlayarak akciğer fonksiyonu, inflamasyon ve gen ekspresyonu değişikliklerinin ölçülmesine olanak tanır	Nie ve diğerleri, 2010
SPIROMETA & CHARGE konsorsiyum çalışması	Akciğer fonksiyonu ile ilişkili tanımlanmış lokuslar	Akciğer fonksiyonlarındaki azalmaya ilişkin daha ileri araştırmalar için genetik hedefler sağlamak	Repapi ve diğerleri, 2010

2.2. Epigenetik süreçleri incelemek için epigenom çapında yaklaşımlar

Epigenetik, gen fonksiyonlarında alttaki DNA dizilimlerini değiştirmeden değişikliklerin meydana geldiği süreçtir. Hücresel ve fizyolojik özelliklere yansıyabilen bu tür değişiklikler, normal gelişimsel olayların bir parçası olmanın yanı sıra çevresel faktörler tarafından da oluşturulabilir. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları, DNA dizilerini değiştirmeden gen fonksiyonlarını değiştiren iki temel süreçtir (Şekil 10.2).

DNA metilasyonu (DNAm)

DNAm, metil gruplarının DNA metiltransferazlar (DNMT) tarafından DNA’ya, genellikle sitozinlerin beşinci karbonuna bağlanarak 5-metilsitozin (5-mC) oluşumuna yol açmasını tanımlamaktadır. DNA demetilasyonu, hücre bölünmesi sırasında bakım eksikliği veya enzimlerin aktivitesi yoluyla pasif olarak gerçekleşmektedir. Memelilerde DNAm ağırlıklı olarak CpG olarak adlandırılan C-G dinükleotidlerinde meydana gelmektedir. Genlerin promotör bölgelerindeki DNAm, histon varyantları, histon modifikasyonları ve kodlamayan RNA’lar ile birlikte gen ifadesinin düzenlenmesine katkıda bulunabilmektedir. Gen gövdelerinde bulunan CpG bölgelerinin DNAm’si transkripsiyon başlatma, uzama etkinliği ve alternatif ekleme ile ilgili olabilmektedir.

Şekil 10.2 Memeli sistemindeki epigenetik değişiklikler. (a) DNA bazlarında DNA metilasyonu, (b) histon kuyruklarında farklı modifikasyon türleri ve (c) kodlamayan RNA’ların (ncRNA’lar) gen ifade sürecine etkileşimi (Mukherjee ve ark., 2021)

Hava kirliliğinin DNAm üzerindeki etkileri birkaç farklı çalışma modeli kullanılarak araştırılabilir:

Epidemiyolojik-arazi kullanımı regresyon çalışması tasarımı – Epidemiyolojik çalışmalar, coğrafya ve sensör verilerine dayalı arazi kullanımı regresyon (AKR) modellerini kullanarak hava kirliliğine maruziyeti tahmin etmektedir. Gönüllüler numune (örn. kan) vermekte ve ev adreslerindeki kirletici seviyelerinin farklı zaman pencereleri üzerinden ortalaması alınmaktadır. Bu tahminler, sağlık etkilerini değerlendirmek için DNA metilasyon verileriyle ilişkilendirilir. Bu yöntem gerçek dünyadaki maruziyeti yakalarken, sınırlamalar arasında kişisel faktörlerin kontrol edilmesi, zaman pencerelerinin seçilmesi ve çalışma dönemi boyunca sınırlı nüfus değişimi yer almaktadır.
Popülasyon çalışması tasarımı – Bu yaklaşım, endüstriyel ve kırsal bölgeler gibi yüksek ve düşük kirlilikli bölgelerde yaşayan insanları karşılaştırmaktadır. Nüfus farklılıkları ayarlandıktan sonra, bu yöntem artan kirlilik maruziyetinin sağlık üzerindeki etkilerini tahmin etmektedir. Ancak, bu bölgeler arasında genellikle sosyoekonomik ve sağlık hizmetleri açısından eşitsizlikler bulunduğundan, katılımcı özelliklerinin eşleştirilmesi gibi zorluklar bulunmaktadır.
Kontrollü çaprazmaruziyet çalışmaları – Bu çalışmalarda gönüllüler bir tesiste belirlenen hava kirliliği seviyelerine maruz bırakılmakta, ardından bir arınma döneminden sonra kontrol maruziyeti uygulanmaktadır. Bu tasarım, bireyler kendi kontrolleri olarak hizmet ettikleri için karıştırıcı faktörleri azaltmaktadır. Bununla birlikte, bu çalışmalar maliyetlidir, uygulanması zordur ve yıkama süreleri çok kısaysa taşınma etkilerinden etkilenebilmektedir.

Farklı çalışmalardan elde edilen DNAm verileri standartlaştırılmış platformlar kullanılarak ölçülebilmekte ve transkripsiyon faktörü bağlanması ve gen ifadesini yansıtmaktadır. Bu nedenle DNAm, hava kirliliğinin genomik işlev ve sağlıkla ilgili aşağı akış ölçümleri üzerindeki etkisini anlamaya çalışmak için mantıklı bir araçtır. Birden fazla çalışma yönteminin birleştirilmesi, hava kirliliğinin DNA metilasyonu üzerindeki etkilerinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sağlayabilmektedir.

Histon modifikasyonu ve hava kirliliğine maruz kalma

Histonlar ayrıca asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon ve ubikitinasyon gibi çeşitli yollarla modifiye edilebilmektedir. Hava kirliliği histon modifikasyonlarını etkilemektedir, ancak bu konudaki geniş popülasyon çalışmaları sınırlıdır. Çalışmalar nikel, arsenik, demir ve poliaromatik hidrokarbonlar gibi kirleticilere maruz kalmanın histon metilasyonunu ve asetilasyonunu değiştirerek gen ifadesini ve yangısal yanıtları etkilediğini göstermektedir. Benzo [a] pirene maruz kalma da histonları değiştirmekte ve DNA metilasyonunu azaltmaktadır. Sınıf III histon deasetilazın (HDAC) bir üyesi olan Sirt1, akciğerlerde PM kaynaklı enflamasyonun düzenlenmesine yardımcı olurken, sigara dumanı DNMT ve HDAC ekspresyonunu değiştirerek enflamasyona yol açmaktadır. PM10 ve dizel egzoz partikülleri bronş epitel hücrelerinde histon asetilasyon dengesini bozarak solunum yolu iltihabına katkıda bulunabilmektedir.

3. ALTERNATİFLER (TARTIŞMA)

3.1. Genom çapında etkileşim çalışmaları (GÇEÇ)

Yukarıda açıklanan aday-gen yaklaşımı, analiz edilen fenotipe katkıda bulunan yeni genleri belirleme yeteneğine sahip değildir, dolayısıyla hastalık mekanizmalarına ilişkin içgörüsünü sınırlamaktadır. GÇİÇ yaklaşımı solunum yolu hastalıkları için genetik varyantları başarılı bir şekilde tanımlamış olsa da, muhtemelen gen-çevre (GxE) etkileşimleri veya birden fazla gen ve maruziyeti içeren daha karmaşık yollar nedeniyle kalıtımsallığın yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır. Bu nedenle, maruziyet bilgilerinin mevcut olduğu çalışmalarda GxE etkileşimlerinin genom çapında hipotezden bağımsız bir şekilde araştırılmasına büyük ilgi gösterilmiştir. Bu tür çalışmalar genom çapında etkileşim çalışmaları (GÇEÇ) olarak adlandırılmıştır. Bununla birlikte, GWIS bazı zorluklarla da karşı karşıyadır; bunlar arasında doğru maruziyet değerlendirmesi, büyük örneklem gereksinimleri ve çalışmalar arasındaki heterojenlik sayılabilir.

Bu zorluklara rağmen, araştırmacılar karmaşık hastalıkların altında yatan genetik varyantları belirlemek için GÇEÇ’i kullanmaya başlamışlardır. Örneğin, Beaty ve arkadaşları hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen yaygın bir doğum kusuru olan sendromik olmayan yarık damak üzerine bir GÇİÇ yürütmüştür. Tek bir TNP tek başına genom çapında anlamlılığa ulaşmasa da, üç yaygın maternal maruziyet (maternal sigara, alkol tüketimi ve multivitamin takviyesi) ile GxE etkileşimi dikkate alındığında birkaç gen belirteci anlamlı hale gelmiştir. Bu durum, birçok genetik etki yalnızca maruz kalan popülasyonlarda belirgin hale gelebileceğinden, GxE etkileşimlerinin genetik çalışmalara dahil edilmesinin önemini vurgulamaktadır.

3.2. Hava kirliliğine maruz kalma ve epigenom değişiklikleri

Genellikle basit epidemiyolojik modellere dayanan çevresel epigenetik çalışmaları (Şekil 10.3A), hava kirliliğine maruz kalma ile epigenomdaki değişiklikler arasındaki bağlantıları göstermiştir. Ancak, epigenetik değişikliklerin hava kirliliğine bağlı sağlık etkilerinde nedensel bir rol oynayıp oynamadığını belirlemek için mekanistik, klinik ve epidemiyolojik araştırmaları birleştiren daha entegre bir yaklaşıma ihtiyaç vardır. Epigenetik gen düzenlemesine ilişkin anlayışımız derinleştikçe, araştırmacılar çevresel maruziyet ve epigenetik modifikasyon arasındaki ilişkinin oldukça karmaşık olduğunu kabul etmektedir. Tohum ve Toprak modeli, epigenetik değişikliklerin tek bir rol oynamak yerine, zaman içinde farklı noktalarda etkiler, etki değiştiriciler veya aracılar olarak hareket edebileceğini öne sürmektedir (Şekil 10.3B). Örneğin, Gregory ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma, annenin bir zaman noktasında (t=1) dizele maruz kalmasının yenidoğanın epigenetik durumunu değiştirebileceğini (t=2) ve bunun daha sonra alerjik bir yanıtı tetiklemek için çevresel faktörlerle etkileşime girebileceğini (t=3) göstermiştir. Bu aşamaları ayrı ayrı görmek yerine, birbirleriyle ilişkilendirmek risk değerlendirmesi, potansiyel sağlık müdahaleleri ve gelecekteki araştırma yönelimleri hakkında daha fazla bilgi sağlar. İdeal bir hava kirliliği ve epigenetik çalışması, boylamsal bir tasarımda maruziyeti, biyolojik etkileri (iltihap belirteçleri gibi) ve epigenetik değişiklikleri zaman içinde izleyecektir. Ancak, bu tür karmaşık etkileşimlerin analizi sofistike istatistiksel teknikler gerektirir ve çalışma tasarımı, doğru yorumlamayı sağlamak için biyoistatistikçilerin veya sistem biyologlarının girdilerinden faydalanacaktır.

4. ÇÖZÜM

4.1. Genler – çevre etkileşimi çalışması

Astım ve KOAH gibi akciğer hastalıklarının gelişimi ve şiddeti, hava kirliliği de dahil olmak üzere çevresel maruziyetlerle genetik ve epigenetik duyarlılık etkileşiminden etkilenmektedir. Bazı genetik polimorfizmler sadece maruz kalan bireylerde hastalık sonuçlarını etkilerken, bazı durumlarda etkileri çevresel koşullara bağlı olarak tersine bile dönebilir, bu da “flip-flop” etkileri olarak bilinen bir olgudur. Bu nedenle, GxE etkileşimlerinin incelenmesi, popülasyon risk tahminlerinin iyileştirilmesi, genetik olarak duyarlı bireylerin belirlenmesi, Mendelian randomizasyon kullanılarak nedenselliğin çıkarılması ve kirletici yanıtında yer alan biyolojik yolların anlaşılması, hedefe yönelik tedavi geliştirilmesine yardımcı olmak için gereklidir.

Şekil 10. 3 Maruziyet-etki ilişkisinde epigenetik modifikasyonun varsayılan rollerinin kavramsal diyagramı (McCullough vd., 2017)

Araştırmalar, özellikle antioksidan genlerdeki genetik varyasyonların, hava kirliliğine maruz kalma ile birleştiğinde solunum yolu hastalıklarına yatkınlığı nasıl etkilediğini kapsamlı bir şekilde araştırmıştır. GSTM1, GSTP1, GSTT1, NQO1, SOD2 (MnSOD) ve GPX1 gibi genlerdeki çeşitli polimorfizmler, bu genler ile ozon, NO ve PM maruziyeti arasındaki etkileşimleri gösteren çalışmalarla astım ve KOAH ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, Minelli ve arkadaşları tarafından yapılan sistematik bir incelemede GxE etkileşimlerinin varlığını destekleyen 12 epidemiyolojik çalışma ve üç kontrollü maruziyet çalışması tespit edilmiştir. Çok sayıda çalışma, GST gen polimorfizmlerini kirli ortamlarda astım ve çocuklukta hırıltılı solunum ile ilişkilendirmiştir. Mexico City’de yapılan bir klinik çalışma, düşük antioksidan GSTM1 genotipine sahip astımlı çocukların artan ozon seviyeleriyle birlikte akciğer fonksiyonlarında düşüş yaşadığını, ancak C ve E vitaminleri ile takviyenin bu etkiyi azaltmaya yardımcı olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu, genetik olarak duyarlı bireyleri hava kirliliğine bağlı solunum zararlarından korumak için hedeflenen müdahalelerin potansiyelini vurgulamaktadır.

4.2. Hava kirliliği araştırmalarında epigenomik modifikasyonlar

DNA metilasyonu birçok epigenetik modifikasyondan biridir ve maruziyetle ilişkili etkilerin tek nedeni olması muhtemel değildir. Epigenetik modifikasyonları incelemenin karmaşıklığı, teknolojik sınırlamalar ve sınırlı örnek materyal nedeniyle zorlayıcı olabilir. Buna ek olarak, DNA metilasyon türevlerinin gen ifadesi düzenlemesindeki çeşitli rolleri hakkındaki son keşifler başka bir karmaşıklık katmanı eklemektedir. Standart bisülfit dönüştürme yöntemleri bunları ayırt edemez ve doğru tespiti zorlaştırır. Oksidatif bisülfit dizileri gibi daha yeni teknikler doğruluğu artırır ancak maliyetlidir ve daha fazla numune materyali gerektirir.

Epigenom haritalamadaki gelişmeler, hücre tipleri arasında histon modifikasyonlarını görselleştirmeye yardımcı olan ve böylece hedef histon modifikasyonlarının seçimini kolaylaştıran halka açık epigenom tarayıcılarına yol açmıştır. Gelişmiş verimlilik, tekrarlanabilirlik ve normalizasyon ile geliştirilmiş ChIP-seq teknikleri, histon modifikasyon analizini toksikoepigenetik çalışmalar için daha uygulanabilir hale getirmiştir. Bununla birlikte, maruziyetle ilişkili epigenetik değişiklikleri tespit etmek yalnızca ilk adımdır – hava kirliliği, epigenom ve olumsuz sağlık sonuçları arasında nedensel bir bağlantı kurmak daha temel araştırmalar gerektirir.

Küçük molekül inhibitörleri veya küçük interferans RNA’ları (siRNA’lar) kullanmak gibi epigenetik işaretleri değiştirmeye yönelik geleneksel yöntemler, genom genelinde yaygın etkiler üretme eğilimindedir ve bu da bireysel lokuslardaki spesifik modifikasyonların rolünü belirlemeyi zorlaştırmaktadır. CRISPR tabanlı epigenetik düzenleme, transkripsiyon faktörleri, histon modifiye edici enzimler veya DNA metiltransferazlar/demetilazlar ile lokusları tam olarak hedeflemek için devre dışı bırakılmış Cas9 kullanarak bunun üstesinden gelmektedir. Bu, hücre ve hayvan modellerinde kontrollü epigenetik modifikasyonlara izin vererek insan çalışmalarında gözlemlenen epigenetik değişikliklerin rolünü aydınlatır. Bu araçların geliştirilmesi ve uygulanması, büyük ölçekli çalışmalardan elde edilen bulguların güçlendirilmesi ve genişletilmesinde çok önemli olacak ve hava kirliliği, epigenetik değişiklikler ve sağlık sonuçları arasında nedensel ilişkiler kurulmasına yardımcı olacaktır.

5. ÖNERİLER (SONUÇ)

Hava kirliliği, solunum sağlığı üzerindeki yaygın etkileri ile önemli bir küresel sağlık sorunu oluşturmaya devam etmektedir. ‘Omics’ teknolojilerindeki gelişmeler, hava kirliliğinin akciğerleri moleküler düzeyde nasıl etkilediğini sistematik olarak araştırmak için yeni yollar açmıştır. Araştırmacılar artık hava kirliliği ile genetik varyasyonlar, kimyasal modifikasyonlar (epigenom), gen ifade kalıpları (transkriptom) ve mikroRNA’ların gen düzenlemesindeki rolü arasındaki etkileşimi inceleyebilmektedir.

Hava kirliliği seviyelerini azaltmak kritik bir halk sağlığı hedefi olmaya devam ederken, kronik solunum rahatsızlıkları olan veya uzun süreli kirletici maruziyeti nedeniyle akciğer hastalığı geliştirme riski taşıyan bireyler gibi hassas popülasyonları koruyan stratejiler geliştirmek de aynı derecede önemlidir. Araştırmacılar, hava kirliliğine verilen genomik tepkileri inceleyerek, hastalık mekanizmalarına ilişkin anlayışlarını derinleştirebilir ve kirleticilerin zararlı etkilerini azaltmayı amaçlayan gelecekteki klinik çalışmaların önünü açabilirler. Bu bilgiler, akciğer hasarını en aza indirmek ve halk sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için gerekli olacaktır.

6. KAYNAKLAR

Beaty, T. H., Ruczinski, I., Murray, J. C., Marazita, M. L., Munger, R. G., Hetmanski, J. B., Murray, T., Redett, R. J., Fallin, M. D., Liang, K. Y., Wu, T., Patel, P. J., Jin, S.-C., Zhang, T. X., Schwender, H., Wu-Chou, Y. H., Chen, P. K., Chong, S. S., Cheah, F., … Scott, A. F. (2011). Evidence for gene-environment interaction in a genome wide study of nonsyndromic cleft palate. Genetic Epidemiology, n/a-n/a. https://doi.org/10.1002/gepi.20595
Gavito-Covarrubias, D., Ramírez-Díaz, I., Guzmán-Linares, J., Limón, I. D., Manuel-Sánchez, D. M., Molina-Herrera, A., Coral-García, M. Á., Anastasio, E., Anaya-Hernández, A., López-Salazar, P., Juárez-Díaz, G., Martínez-Juárez, J., Torres-Jácome, J., Albarado-Ibáñez, A., Martínez-Laguna, Y., Morán, C., & Rubio, K. (2024). Epigenetic mechanisms of particulate matter exposure: Air pollution and hazards on human health. Frontiers in Genetics, 14, 1306600. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1306600
Gregory, D. J., Kobzik, L., Yang, Z., McGuire, C. C., & Fedulov, A. V. (2017). Transgenerational transmission of asthma risk after exposure to environmental particles during pregnancy. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 313(2), L395–L405. https://doi.org/10.1152/ajplung.00035.2017
Holloway, J. W., Savarimuthu Francis, S., Fong, K. M., & Yang, I. A. (2012). Genomics and the respiratory effects of air pollution exposure. Respirology, 17(4), 590–600. https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2012.02164.x
McCullough, S. D., Dhingra, R., Fortin, M. C., & Diaz-Sanchez, D. (2017). Air pollution and the epigenome: A model relationship for the exploration of toxicoepigenetics. Current Opinion in Toxicology, 6, 18–25. https://doi.org/10.1016/j.cotox.2017.07.001
Minelli, C., Wei, I., Sagoo, G., Jarvis, D., Shaheen, S., & Burney, P. (2011). Interactive Effects of Antioxidant Genes and Air Pollution on Respiratory Function and Airway Disease: A HuGE Review. American Journal of Epidemiology, 173(6), 603–620. https://doi.org/10.1093/aje/kwq403
Mukherjee, S., Dasgupta, S., Mishra, P. K., & Chaudhury, K. (2021). Air pollution-induced epigenetic changes: Disease development and a possible link with hypersensitivity pneumonitis. Environmental Science and Pollution Research, 28(40), 55981–56002. https://doi.org/10.1007/s11356-021-16056-x
Rider, C. F., & Carlsten, C. (2019). Air pollution and DNA methylation: Effects of exposure in humans. Clinical Epigenetics, 11(1), 131. https://doi.org/10.1186/s13148-019-0713-2
Zhu, M., & Zhao, S. (2007). Candidate Gene Identification Approach: Progress and Challenges. International Journal of Biological Sciences, 420–427. https://doi.org/10.7150/ijbs.3.420