1. INTRODUCCIÓN
En la historia de la humanidad, los avances tecnológicos que se han producido desde la prehistoria hasta la actualidad han facilitado la vida de las personas. Con el descubrimiento de los metales, su uso en ganadería y agricultura ha continuado en el ámbito industrial. Con el desarrollo de diversas sustancias químicas, los productos industriales sintetizados (como plásticos y pesticidas) se utilizan en diferentes aplicaciones.
A mediados del siglo XX, uno de los acontecimientos más importantes de la historia de la humanidad fue el descubrimiento de que el 1,1′- (2,2,2-Tricloroetano-1,1- diil)bis(4-clorobenceno) (DDT) producido industrialmente y utilizado en la agricultura provocaba el adelgazamiento de la cáscara de los huevos de las águilas calvas americanas. Así, ha quedado claro que las sustancias o productos químicos que facilitan la vida humana pueden tener efectos adversos sobre la vida natural y, por tanto, sobre el medio ambiente. Como resultado, ha surgido un nuevo concepto, la ecotoxicología.
Además de estos avances en la historia de la humanidad, uno de los campos científicos que surgieron con los avances tecnológicos es la biología molecular. Con el desarrollo del campo de la biología molecular, la estructura más básica de la organización biológica, se ha producido el examen detallado de la célula. Los avances tecnológicos han permitido que el campo de la biología molecular se desarrolle aún más, permitiendo el examen de los ácidos nucleicos, los transcritos, las proteínas y los metabolitos dentro de la célula. Así nacieron las tecnologías ómicas.
En este módulo se explicarán los efectos toxicológicos de diferentes fuentes de estrés desde una perspectiva ecológica, junto con el examen de las tecnologías ómicas.
1.1. Definición e importancia de la ecotoxicología
La toxicología es una rama de la ciencia que se ocupa de las fuentes de los venenos, sus efectos físicos, químicos y biológicos en los seres vivos (como los seres humanos, los animales y las plantas) y su metabolismo, el diagnóstico clínico, químico, biológico y patológico de las intoxicaciones, el tratamiento y la prevención.
La ecología es la ciencia que estudia la interacción de los organismos vivos entre sí y con el medio en el que viven.
La ecotoxicología es la combinación de las ciencias de la toxicología y la ecología. La ecotoxicología es una ciencia aplicada cuyo objetivo es identificar los agentes causantes de la contaminación ambiental y analizar, evaluar y predecir los efectos de estos agentes en el medio ambiente.
La información obtenida a través de la ecotoxicología orienta las medidas correctoras en los estudios de evaluación de riesgos para el ecosistema. Los estudios ecotoxicológicos deben realizarse a nivel de organización biológica. Realizan estudios de evaluación de riesgos ambientales examinando los efectos de una condición de estrés (condiciones abióticas del medio como la temperatura, el oxígeno o los contaminantes ambientales) en células, tejidos, órganos, individuos, poblaciones, comunidades, ecosistemas y la biosfera (Fig. 5.1).
Figura 5.1. La vía ecotoxicológica de la sustancia tóxica o el estrés ambiental
1.2. Introducción de las tecnologías ómicas
En los estudios de evaluación de riesgos ambientales, los niveles mensurables, como las vías de resultados adversos (AOP) y las vías de resultados en la fuente (STO) en todos los niveles de organización biológica, son de gran importancia (Fig. 5.2).
Figura 5.2. Ómicas en ecotoxicología (adaptado de Zhang et el. 2018).
El punto de partida de las tecnologías ómicas fue la genómica. Con el análisis del genoma, formado por los ácidos desoxirribonucleicos (ADN), los componentes más básicos de una célula, con dispositivos tecnológicos, se popularizó el estudio de los genomas de células u organismos. Con el tiempo, se han desarrollado diferentes tecnologías ómicas que permiten examinar los transcritos, las proteínas y los metabolitos que se producen en el metabolismo celular (Fig. 5.3).
Figura 5.3. El mundo ómico en la célula
Las técnicas ómicas pueden realizarse por separado o como técnicas múltiples en forma de ómicas múltiples. Para ello, basta con una sola muestra. Utilizando un kit comercial, se pueden extraer muestras de ADN (genómica) y de ARN total, y obtener transcritos a partir de la creación de bibliotecas de ADN complementario a partir de ARN total (transcriptómica). Se pueden extraer proteínas totales e identificarlas por espectrometría de masas (proteómica), y se pueden extraer metabolitos y realizar análisis cualitativos y cuantitativos por espectrometría de masas (metabolómica) (Fig.5.4).
Figura 5.4. Los principios básicos multiómicos de la ómica en las muestras biológicas (adaptado de Shi et al., 2024).
1.2.1. Genómica
El ADN es el material genético de casi todos los organismos vivos y es el compuesto químico básico responsable del funcionamiento de la célula. La molécula de ADN tiene una estructura de doble cadena. Todo el contenido de ADN de un organismo se denomina genoma de ese organismo. Por ejemplo, cada célula del organismo humano contiene aproximadamente 3.000 millones de pares de bases de ADN. El ADN consta de cuatro bases orgánicas (adenina, timina, guanina y citosina), y se ha afirmado que se calcula que hay entre 20.000 y 25.000 genes en el genoma humano, y que estos genes codifican una media de tres proteínas (Fig. 5.5).
Figura 5.5. Breve guía de la genómica (tomada de NIH, 2022)
La base del análisis de secuenciación es la determinación exacta del orden de las bases en la cadena de ADN. En el análisis de secuenciación por síntesis, que es el tipo de secuenciación más utilizado en la actualidad, la ADN polimerasa añade nucleótidos marcados con etiquetas fluorescentes a la nueva cadena de ADN al tiempo que produce una nueva cadena de ADN a partir de la cadena de ADN diana. Durante estos eventos, los nucleótidos son excitados por una fuente de luz y se emite y detecta una señal fluorescente. Esta técnica básica se denomina secuenciación de Sanger porque fue realizada por primera vez por el Dr. Frederick Sanger en 1977. Aunque la secuenciación de Sanger se ha utilizado como método principal en los estudios genómicos durante muchos años, en los últimos años se ha obtenido una gran cantidad de datos de secuenciación de ADN gracias a la tecnología de secuenciación de nueva generación, que permite realizar estudios más rápidos y económicos (Fig. 5.6).
Figura 5.6. Principios básicos de la secuenciación de Sanger (tomado de Hawkings, 2017).
La metagenómica, uno de los campos de estudio de las tecnologías genómicas, es un campo que analiza el material genético extraído de muestras ambientales y muestra las comunidades microbianas del entorno. De este modo, las muestras tomadas de muchos lugares, como el agua, los sedimentos, el suelo, el aire e incluso el cuerpo humano, no sólo muestran la diversidad genética de las comunidades microbianas que viven en estos hábitats, sino que también superan a los métodos microbiológicos tradicionales.
1.2.2. Transcriptómica
El transcriptoma es el conjunto de transcritos que se forman en una célula y sus cantidades. La transcriptómica es la técnica que permite examinar los transcritos. En este método, la secuenciación se realiza mediante tecnologías basadas en microarrays. El transcriptoma se compone de ARNm, ARNr, ARNt y ARN reguladores no codificantes.
1.2.3. Proteómica
Los genes son responsables de la producción de enzimas o proteínas que constituyen moléculas mensajeras en una célula. La información genética del ADN se codifica en el ácido ribonucleico mensajero (ARNm), y la información del ARNm se convierte en moléculas proteicas mediante la combinación de aminoácidos en los ribosomas. Si se produce una mutación en el ADN de una célula, se interrumpe la función natural de la célula y se producen proteínas anormales (Fig. 5.7).
Figura 5.7. El dogma central en la célula
El análisis proteómico es un método que permite la identificación y cuantificación de proteínas mediante espectrometría de masas. Para ello, las proteínas se aíslan de las muestras y luego se detectan mediante métodos cromatográficos como LC-MS (Fig. 5.8). Gracias al avance de la tecnología, las herramientas moleculares de alto rendimiento han aumentado la comprensión de los efectos de los contaminantes sobre los organismos en ecotoxicología. Las herramientas proteómicas pueden analizar simultáneamente todas las proteínas de una muestra. También proporcionan un enfoque holístico de los procesos y vías moleculares que se producen en las condiciones de estrés a las que se enfrenta el organismo. Métodos de análisis de proteínas como DIGE bidimensional, iTRAQ y proteómica sin etiquetas pueden utilizarse para perfilar los modos de acción de los xenobióticos.
Figura 8. Flujo de trabajo de la proteómica (ver https://www.leibniz-fli.de/research/core-facilities-services/cf-proteomics)
1.2.4. Metabolómica
Los metabolitos son pequeñas moléculas que constituyen los productos finales o intermedios de las rutas metabólicas celulares. Estas moléculas abarcan una amplia gama de compuestos químicos, como hidratos de carbono, proteínas, lípidos, ácidos orgánicos y nucleótidos. Como puede verse, estos metabolitos son los componentes básicos de una célula, ya que tienen propiedades que impulsan y mantienen las reacciones vitales de la célula (Fig. 5.9).
Figura 5.9. El análisis metabolómico (tomado de Guijas et al. 2018).
1.2.5. Epigenómica
La regulación de la expresión génica debida a reacciones internas de una célula o a respuestas a señales del entorno y las formaciones de metilación en la estructura del ADN constituyen las primeras etapas de los cambios patológicos en la célula y, por tanto, en el organismo (Fig. 5.10).
Figura 5.10. El esquema epigenómico (tomado de NIH 2024b)
2. USO DE DATOS ÓMICOS EN ECOTOXICOLOGÍA
Muchas sustancias químicas con efectos tóxicos se mezclan en distintas zonas del ecosistema, como consecuencia de su uso intensivo. Ante la necesidad de investigar en profundidad los mecanismos de toxicidad de estas sustancias químicas, que son muy diversas, como metales, plásticos, sustancias orgánicas naturales o sintéticas en los organismos, se han incluido las tecnologías ómicas en el campo de la ecotoxicología. En esta sección, se informará sobre el uso de las tecnologías ómicas en estudios realizados en ecosistemas acuáticos y terrestres, el examen de la contaminación atmosférica y los efectos sanitarios resultantes con ómicas, y la investigación de estas sustancias químicas que afectan a la salud humana con ómicas (Fig. 5.11).
Figura 5.11. La ómica en ecotoxicología (extraído de Farrel 2022)
2.1. Ecosistemas acuáticos
En los estudios sobre la salud de los ecosistemas acuáticos, el examen de los organismos acuáticos es esencial para analizar los cambios medioambientales y la contaminación. Con el desarrollo de las tecnologías ómicas, el número de estudios de investigación de la ecotoxicidad del agua aumenta día a día. Los organismos acuáticos pueden mostrar mortalidad o adaptación cuando se exponen a estos contaminantes, pero antes de estas situaciones, generan respuestas moleculares globales. Por ello, los efectos de las sustancias tóxicas pueden estudiarse con análisis de secuenciación que utilicen información genómica intacta obtenida de estos organismos acuáticos. Los métodos ómicos simples o multiómicos permiten representar conjuntos de datos multidimensionales para una interpretación holística de las respuestas moleculares de los sistemas biológicos. De este modo, se examina la salud de los ecosistemas acuáticos.
La contaminación por antibióticos de origen antropogénico y la consiguiente resistencia a los antibióticos es uno de los problemas más importantes a los que nos enfrentamos en esta era. Como resultado de la acumulación de residuos de antibióticos en zonas como el agua y los sedimentos, pueden observarse cambios en las estructuras de los organismos acuáticos, y también puede producirse resistencia a los antibióticos en la estructura de la comunidad microbiana del ecosistema acuático. Por lo tanto, es esencial realizar estudios metagenómicos en los ecosistemas acuáticos y fomentar la viabilidad de estos estudios. Un estudio metagenómico realizado en muestras del río Ganges (India) investigó la presencia de genes de resistencia a los antibióticos. En cuanto a la comunidad microbiana, el filo Proteobacteria fue dominante en todos los lugares donde se recogieron muestras, y el género Pseudomonas se detectó al nivel más alto en todas las muestras. De acuerdo con los genes de resistencia a antibióticos examinados con metagenómica, se encontraron diferentes genes en cada localización muestreada, y se mostró resistencia a antibióticos como amoxicilina, cefoxitina, piperacilina y penam (Fig. 5.12).
Figura 5.12. Ejemplo de estudio de metagenómica en toxicología acuática (adaptado de Rout et al. 2024).
En toxicología acuática se estudian los efectos de los antibióticos en los organismos acuáticos, además de la resistencia a los antibióticos. En uno de estos estudios, se realizó un mapeo de proteínas en los tejidos del hígado y el cerebro de pez dorada (Sparus aurata) tras la exposición crónica a diferentes combinaciones de aplicación de antibióticos ciprofloxacino (CIP), sulfadiazina (SULF) y trimetoprima (TRIM).
Se descubrió que el número de proteínas en el hígado, que es un órgano esencial en el proceso de desintoxicación, era de 39 en la exposición al CIP, 73 en la exposición al SULF y 4 en la exposición al TRIM, mientras que en el tejido cerebral, sólo nueve proteínas se vieron afectadas en la exposición al SULF. Se observó que las funciones celulares de estas proteínas detectadas mediante enfoques proteómicos variaban en función de los órganos hepáticos y cerebrales. Como resultado del estudio, se determinó que los antibióticos regulan la expresión de proteínas importantes en funciones celulares como el metabolismo energético, las etapas de formación del citoesqueleto, la síntesis de proteínas, la replicación del ADN y la síntesis del ARN (Fig. 5.13).
Figura 5.13. Análisis proteómico de la dorada (adaptado de Fernandez et al. 2024)
En estudios realizados con macrófitos acuáticos (Vallisneria denseserrulata), se investigaron los efectos de los nanoplásticos y las sustancias arsenicales por separado y en combinación. Los análisis metabolómicos identificaron metabolitos en los metabolismos de carbohidratos, aminoácidos y lípidos. Los análisis transcriptómicos identificaron transcritos en reacciones de fotosíntesis (Fig. 5.14).
Figura 5.14. Análisis metabolómico y transcriptómico de macrófitos (adaptado de Tang et al. 2024)
2.2. Ecosistemas terrestres
Los efectos en los organismos terrestres afectados por la contaminación en los ecosistemas terrestres se examinan con tecnologías ómicas. Se investiga especialmente con análisis metagenómicos y transcriptómicos en comunidades microbianas del suelo (Fig. 5.15).
Figura 5.15. La ómica en el ecosistema terrestre (tomado de Ge 2013).
Las lombrices de tierra son un organismo modelo muy utilizado en los ensayos de ecotoxicología del suelo. Estos organismos son muy sensibles a contaminantes ambientales como los metales pesados. El antimonio es uno de los minerales causantes de la contaminación del suelo. En un estudio en el que se examinaron sus efectos en los ecosistemas del suelo, se determinó que los metabolitos del metabolismo lipídico cambiaban en la exposición crónica con lombrices de tierra. Además, se demostró que la exposición a altas concentraciones afectaba a los transcritos en funciones como la formación y síntesis de antígenos y el metabolismo de aminoácidos (Fig. 5.16).
Figura 5.16. Análisis metabolómico y transcriptómico de la exposición de lombrices de tierra al antimonio (adaptado de Chen et al. 2024).
La contaminación por hidrocarburos procedentes del petróleo es un importante agente contaminante de los ecosistemas edáficos. En un estudio sobre sus efectos en el suelo, se examinaron los transcritos de la especie de insecto Folsomiacandida. Se identificaron transcritos implicados en diferentes reacciones celulares, incluida la biotransformación de xenobióticos y los procesos de estrés oxidativo (Figura 5.17).
Figura 5.17. Análisis transcriptómico de insectos (adaptado de Pang et al. 2023)
2.3. Contaminación atmosférica y efectos ecotoxicológicos
La contaminación atmosférica es el cambio de las características naturales de la atmósfera causado por factores químicos, físicos y biológicos. La rápida urbanización e industrialización desde el siglo XIX han provocado que la contaminación atmosférica sea perjudicial para todos los organismos vivos. Aunque los niveles de contaminación atmosférica se han mantenido prácticamente constantes desde el cambio de milenio, las concentraciones de partículas (PM) han variado considerablemente de unas regiones a otras. Mientras que las concentraciones de PM han disminuido en los países desarrollados, las concentraciones de PM han aumentado en los países en desarrollo y subdesarrollados. Aunque la calidad del aire en los países de la Unión Europea ha mejorado constantemente desde 1990, los datos de 2021 están por encima del valor máximo de 15 μg/m3 establecido por la Organización Mundial de la Salud.
La contaminación atmosférica no sólo provoca numerosos efectos en los organismos vivos, sino que también puede causar enfermedades mortales como el cáncer de pulmón en términos de salud humana. Los efectos de la exposición aguda o crónica a la contaminación atmosférica se examinan con tecnologías ómicas. Aunque hay descubrimientos que demuestran que la contaminación atmosférica afecta al sistema inmunitario de los organismos y es un factor esencial en la inflamación crónica, el estrés oxidativo y el daño del ADN en el desarrollo del cáncer, los mecanismos epigenéticos, y por tanto los métodos epigenómicos, ocupan un lugar vital en la investigación de los efectos que la provocan.
La contaminación atmosférica es una de las causas de las enfermedades cardiopulmonares en los organismos. Un estudio realizado con ratones examinó los efectos agudos de la contaminación atmosférica. Según los resultados genómicos, 1247 genes de estrés oxidativo estaban regulados al alza y 1383 a la baja. En el análisis transcriptómico, se encontraron genes tipo Mox del subtipo macrófago.
Se realizó un estudio utilizando tecnologías multiómicas para determinar las respuestas biológicas y las funciones de diferentes sustancias químicas en el organismo con golondrinas arbóreas Tachycineta bicolor que viven en plantas de tratamiento de aguas residuales y zonas industriales. Se determinó que había un grupo de genes expresados asociados con la regulación a la baja en los procesos de crecimiento y división celular de los tejidos hepáticos. Se determinó que los genes de la lipogénesis como la señalización PPAR, la biosíntesis de ácidos grasos insaturados y los metabolitos relacionados con la lipogénesis estaban regulados al alza. Se determinó que las fuentes de estas diferencias eran los hidrocarburos aromáticos policíclicos y los éteres difenílicos polibromados en las zonas donde se recogieron las aves (Fig. 5.18).
Figura 5.18. Multi-ómica en aves expuestas a diferentes contaminantes (adaptado de Tseng et al. 2023)
2.4. Impacto en la salud humana y el medio ambiente
En los últimos años ha surgido un nuevo concepto en la salud humana: la medicina personalizada. Este término o campo optimiza los resultados elaborando tratamientos personalizados teniendo en cuenta las características genéticas de la persona y los factores ambientales. En este sentido, los estudios toxicogenómicos, que combinan la genética con las sustancias farmacéuticas utilizadas, constituyen la base de la investigación de los aspectos toxicológicos de estas sustancias químicas.
El Proyecto Genoma Humano puede considerarse el proyecto o los resultados más importantes del campo de la genómica en lo que respecta al organismo humano. Los resultados del genoma de referencia de este proyecto, publicados en 2003, permitieron caracterizar las variantes en el genoma de un individuo. En los estudios realizados después de este proyecto, el examen de los tipos de variantes en muchos individuos permitió comprender los mecanismos evolutivos de estas variantes a través de enfermedades y diagnósticos clínicos. En este contexto, es importante examinar los efectos toxicológicos de los fármacos o combinaciones de fármacos utilizados en la medicina personalizada. Considerar las tecnologías ómicas por separado o en multiómica permite definir la respuesta del paciente a la enfermedad y los efectos toxicológicos de los fármacos utilizados en el individuo (Fig. 5.19).
Figura 5.19. Evaluaciones de riesgos mediante tecnologías ómicas en la salud humana (extraído de Singh et al. 2023)
La toxicología ambiental puede examinarse en dos partes: toxicología de la salud humana y toxicología de otros organismos vivos. Dado que la toxicología humana se centra en una sola especie y normalmente en un individuo, es más fácil que la toxicología de otros organismos vivos. Por lo tanto, permite realizar estudios ómicos de forma rápida y sencilla.
En los seres humanos, las mediciones de la edad biológica se integran con los procesos moleculares en el proceso de envejecimiento. La edad biológica puede estimarse mediante mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Por ejemplo, puede ayudar a establecer un vínculo entre la contaminación atmosférica y el envejecimiento. Se ha afirmado que existen estudios en los que se utilizaron mediciones basadas en la metilación del ADN para determinar la edad biológica de la contaminación atmosférica. Sin embargo, la idoneidad de los resultados ha suscitado debate. Los grupos seleccionados en el enfoque de estos estudios son poblaciones blancas no hispanas (NHW) y no incluyen otras razas y etnias. En una encuesta realizada en Estados Unidos, se estudió a mujeres negras y NHW sin antecedentes de cáncer de mama y con al menos una hermana biológica diagnosticada de cáncer de mama en su familia. Las participantes negras estaban expuestas a niveles más altos de contaminación atmosférica que las participantes NHW. Los estudios epigenómicos realizados debido a la contaminación atmosférica hallaron una metilación diferencial en 19 sitios CpG en las mujeres negras y en un sitio en las mujeres NHW. Estos resultados sugieren que la contaminación atmosférica está asociada a un mayor envejecimiento epigenético en las mujeres negras (Fig. 5.20).
Figura 20. Efecto de la contaminación atmosférica en la edad epigenética de las mujeres NHW y negras (adaptado de Koenigsberg et al. 2023)
3. CONCLUSIONES
El uso de tecnologías ómicas en estudios ecotoxicológicos ha revolucionado la comprensión de los efectos de los contaminantes ambientales en los organismos vivos y los ecosistemas. Los enfoques genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos permiten un estudio multifacético y detallado de las respuestas biológicas a los contaminantes. Estas tecnologías desempeñan un papel fundamental no sólo en la elucidación de los mecanismos de toxicidad, sino también en la identificación de biomarcadores y el aumento de la sensibilidad de las evaluaciones de riesgos ambientales. En el futuro, la integración de los datos ómicos con la analítica de macrodatos y la inteligencia artificial contribuirá al desarrollo de modelos de evaluación de riesgos ecológicos más completos. Sin embargo, las limitaciones de estas tecnologías, como el coste y la dificultad de los análisis, así como la complejidad de las muestras ambientales, deben abordarse cuidadosamente. En este contexto, la integración de las tecnologías ómicas en la ecotoxicología allanará el camino para avances científicos y prácticos en la gestión medioambiental y contribuirá a la construcción de un futuro sostenible.
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